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兒童橫紋肌肉瘤的發病機制尚未明確，考慮為遺傳與環境兩大因素所致，與父母的關系仍需要進一步研究明確。 橫紋肌肉瘤是由發育異常的早期肌肉細胞發展而來，目前確切的發病原因仍不明確，但有學者認為可能與遺傳因素、染色體異常、基因融合等因素有關。目前已知某些特定基因或染色體和橫紋肌肉瘤發病有關，比如部分胚胎性橫紋肌肉瘤存在11號染色體雜合缺失，部分腺泡狀橫紋肌肉瘤中存在染色體易位，比如2和13、1和13染色體形成相應的融合基因PAX3和PAX7。 另外，有些遺傳疾病和先天綜合征，如利弗勞梅尼癌癥易感綜合征、Ⅰ型神經纖維瘤病、貝威綜合征等與橫紋肌肉瘤的發病風險增高有關，但需注意這只能解釋極少數病例。