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口腔皰疹局部治療可用阿昔洛韋軟膏或酞丁安軟膏局部涂擦，散劑如錫類散、養陰生肌散、西瓜霜粉劑等均可局部使用，也可用葡萄糖酸氯己定片、溶菌酶片、華素片等含服，全身應抗病毒治療。核苷類藥物是抗單純皰疹病毒最有效的藥物，主要有阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和更昔洛韋等，也可用利巴韋林又稱病毒唑，是一種廣譜的抗病毒藥物。一般來說，在口腔皰疹的臨床癥狀出現以前，患者體內單純皰疹病毒的復制已經發生了，并很快造成機體細胞和組織的損傷，故對癥處理和全身支持療法是必須的。病情嚴重者應臥床休息，進食困難者可靜脈輸液，補充維生素B、C等，疼痛劇烈的患者可局部使用麻醉劑。嬰幼兒患者如果高熱，可用水楊酸類藥物退燒。中醫中藥對口腔皰疹治療也很有效，可對癥治療，也可服用中成藥，如抗病毒顆粒、板藍根顆粒、口炎顆粒等。