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視網膜母細胞瘤的發生，與視網膜組織的RB1基因突變、失活密切相關，比如RB1基因的無義突變、移碼突變等。RB1基因是人類第一個被發現的抑癌基因，位于人類13號染色體的長臂上。抑癌基因可抑制癌癥發生，因此RB1基因的失活、突變，與很多腫瘤的發生密切相關，包括視網膜母細胞瘤、胃癌、前列腺癌等。視網膜母細胞瘤的發生，與其它基因也有關，比如p53基因等，有時患者還會伴有1號染色體、6號染色體等其它染色體的異常。視網膜母細胞瘤的發生，雖然與視網膜組織RB1基因的突變、失活有關，但患者身體其它組織器官的RB1基因有沒有異常，通常需要做RB1基因的檢測。視網膜母細胞瘤的患者，如果只是視網膜組織的 RB1基因異常，一般判斷為非遺傳性視網膜母細胞瘤。如果患者抽血，基因檢測顯示RB1基因異常，一般判斷是遺傳性視網膜母細胞瘤。遺傳性也稱為家族性視網膜母細胞瘤，遺傳方式是常染色體的顯性遺傳，即遺傳性視網膜母細胞瘤的患者，會有50%的概率，將異常的RB1基因傳給下一代。但是遺傳性視網膜母細胞瘤的患者，不一定是受父母遺傳，大概只有10%的患者有家族史，大部分是母親在懷孕時新產生的突變。遺傳性的視網膜母細胞瘤的患者，通常發病年齡較早，平均1歲左右發病，大部分雙眼發病，少部分單眼發病。遺傳性視網膜母細胞瘤的患者中，有3%-10%的概率會在5歲以內，在顱內的松果體、蝶鞍等位置發生神經母細胞瘤，稱為雙側性視網膜母細胞瘤。非遺傳性視網母細胞瘤，只是在患者眼球發育時，視網膜細胞的RB1基因發生突變，生殖細胞以及其它的組織器官細胞中的RB1基因正常，因此不會遺傳給下一代。通常患者發病年齡相對較晚，平均2歲左右，都是單眼發病，通常剛開始時只有一個瘤體。