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二尖瓣狹窄最常見的病因是風濕性心臟瓣膜病。心臟瓣膜分為二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣和肺動脈瓣，風濕性心臟病是由于鏈球菌感染引起的繼發性變態反應，主要侵犯心臟瓣膜，最主要侵犯的是二尖瓣，二尖瓣發生慢性炎癥改變、形態變化，包括長期炎癥引起二尖瓣膜的增厚、粘連，二尖瓣前葉和后葉粘連而不能打開，造成二尖瓣的開放受限，引起二尖瓣狹窄。二尖瓣狹窄的同時通常合并二尖瓣的關閉不全，在二尖瓣需要開放時不能完全充分地開放，這是二尖瓣狹窄。同時，在二尖瓣需要關閉時不能完全進行閉合，出現二尖瓣反流，稱為二尖瓣關閉不全。風濕性心臟瓣膜病最常引起的瓣膜的疾病是二尖瓣，其次是主動脈瓣，再其次是肺動脈瓣和三尖瓣。還有部分老年性退行性疾病，也會引起二尖瓣病變，DNA比較少見。