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運動神經元病早期表現常常不典型，以最常見的肌萎縮側索硬化為例，早期臨床表現多種多樣，缺乏特異的生物學確診指標。詳細的病史、細致的體檢以及規范的神經電生理檢查，對于診斷具有關鍵性作用。影像學等其他的輔助檢查在鑒別診斷當中具有一定的價值，比如排除頸椎病等。 大多數患者是以單上肢起病，首先表現的是手指活動不靈活和力弱，同時患者有伸腕困難、大小魚際肌、蚓狀肌等表現。手部小肌肉萎縮，逐漸向上發展，前臂、上臂、肩胛帶肌肉受累，伸肌無力較屈肌無力更明顯，與此同時或者隨后出現下肢痙攣性癱瘓，查體肌張力增高、腱反射亢進、病理征陽性等，少數病例是從下肢開始起病，逐漸累及雙上肢。 肌肉纖顫也是常見癥狀，可以在延髓支配的肌肉、舌部、肢體肌肉出現，少數也可以作為首發癥狀，部分病人可有吞咽困難、舌肌萎縮等癥狀。患者可以有主觀的感覺異常，比如麻木，疼痛等。但是即使是疾病晚期也沒有客觀的感覺障礙，部分患者的感覺異常可能與周圍神經卡壓有關。對于在發病早期、臨床不典型或者進展過程不明確的患者，要定期一般每3個月進行隨診，重新進行評估診斷。