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若一側下肢出現水腫，而對側并無此現象。常見的原因主要為局部性因素，但全身性因素亦不可排除。在局部性因素中，最常見的是由外傷引發。此類外傷通常有明確的外傷史，可能伴隨疼痛、出血或紅腫癥狀。采用X光或B超檢查，可以進行鑒別診斷。另一原因是炎癥，例如最常見的蜂窩組織炎。該炎癥存在誘發因素。例如腳氣或腳部外傷，造成下肢的蜂窩組織炎，可能出現紅、腫、熱、痛的癥狀。此外下肢水腫也可能由血管障礙所致，如動脈粥樣硬化或靜脈功能不全，導致下肢淤血。長時間站立或疲勞后，此情況可能加劇，但休息可使其緩解。若下肢形成血栓，也可導致水腫。對于全身性因素導致一側下肢水腫，最常見的是腎病綜合征或其他高凝狀態疾病引起的一側肢體血栓形成。此類血栓非因局部因素所致，而是全身疾病導致的系統性變化在局部的表現。例如在腎病綜合征中，膜性腎病可以導致下肢血栓。在下肢血栓形成以后，容易造成一側下肢水腫，而對側下肢保持正常。