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雌二醇地屈孕酮的副作用主要是雌孕激素常有的副作用，會有頭昏、胸脹等反應，部分患者還可能會有惡心、嘔吐的感覺，或者撤退性出血，特別是在服藥不是特別規律的情況下，可能因激素釋放不平穩，導致內膜出現不規則的剝脫。總的來說，雌二醇地屈孕酮在臨床上常用于閉經，無論是因為自然年齡閉經，還是因為手術，比如某些患者在人流手術后，或宮腔操作后發生宮腔粘連，導致的閉經或月經量減少。但建議應用此類藥物的時間不要太長，因為45歲以上的女性罹患女性癌癥的風險會比較高，比如內膜癌或乳腺癌。如果再長期地使用雌孕激素，有可能會導致癌癥的發病率的增高。此外，對于血栓活動期的患者或有血栓高風險的女性，也不建議使用此類藥物，避免增加血栓發生的風險。