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橫紋肌肉瘤的治療需結合多種治療方法，包括手術、放療和化療。手術一般是首選，通常采用廣泛性局部切除術，切除腫瘤及其周圍部分組織，包括淋巴結。橫紋肌肉瘤最好能完整腫瘤切除，因為這是影響橫紋肌肉瘤是否復發以及腫瘤預后的關鍵因素，手術后腫瘤殘留越少，預后通常越好，復發幾率也越小，橫紋肌肉瘤的復發通常在治療后的3年內發生。 美國橫紋肌肉瘤研究組的一項臨床研究中顯示，腫瘤完全切除的手術患者5年生存率可以超過90%。手術時肉眼所見腫瘤完全切除，但鏡下有殘留的患者5年生存率約為80%。手術后有肉眼可見到腫瘤殘留，但是沒有轉移的患者，5年生存率約為70%。對于特殊解剖部位的橫紋肌肉瘤，如頭頸部橫紋肌肉瘤，手術完全切除的可能性比較小，或者手術帶來嚴重臟器功能損害，一般先給予放化療減容，再予以二次手術。但二次手術殘留的風險仍然很大，所以惡性橫紋肌肉瘤手術后會有一定復發風險，不是手術切除后就不復發。