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對于部分存在膽紅素腦病風險的高膽紅素血癥新生兒，換血被視為主要治療方式。換血是指置換出新生兒2倍以上的血容量，換血后可能對新生兒腸道循環、心臟、呼吸、神經等功能造成一定損傷和副作用。新生兒通過換血置換膽紅素，若還存在溶血病或其他紅細胞異常所導致的黃疸，也可將壞死紅細胞置換掉，另外還可通過換血置換新生兒血清中的抗體。但由于副作用存在，醫生會嚴格把握新生兒換血指征，減少換血后造成的危害。多數新生兒在換血前會由醫生進行評估，若藍光治療退黃有效，則應用換血治療相對謹慎。而如果藍光治療無效且新生兒膽紅素水平上升較快，此時便需要醫生判斷，換血對于新生兒機體所造成的損傷相較于膽紅素造成的神經系統損傷而言，何者危害更大。若膽紅素造成的神經損傷更為關鍵，則需選擇換血治療。